Új áttörés az emlőrák kutatásában: a glutathion segíti a daganat áttéteinek kialakulását a tüdőben
A mitokondrium több mint energiatermelő központ
A Rockefeller Egyetem kutatói új összefüggést tártak fel az emlőrák áttéteinek kialakulásában: kiderült, hogy a glutathion nevű antioxidáns, amely a sejtek mitokondriumában működik, kulcsszerepet játszik abban, hogy a daganatos sejtek elszakadjanak az eredeti tumortól, és megtelepedjenek a tüdőben.
A mitokondriumokat régóta a sejtek „erőműveként” ismerjük, ám egyre több bizonyíték mutat arra, hogy a rák kialakulásában is központi szerepet játszanak. A mostani felfedezés az elsők között mutat közvetlen kapcsolatot egy konkrét mitokondriális metabolit – a glutathion – és a daganatos áttétképződés között.
„Reméljük, munkánk ráirányítja a figyelmet arra, hogy az organellumok és metabolitjaik milyen jelentősek a rákbiológiában” – fogalmazott Kivanç Birsoy, a Rockefeller Egyetem Anyagcsere-szabályozás és Genetika Laboratóriumának vezetője.
Az áttétek rejtélye
A rákos halálesetek többségét nem maga az elsődleges daganat, hanem a betegség áttétei okozzák. Ezért a tudósok évtizedek óta kutatják, hogyan képesek a tumorsejtek elszabadulni, majd új szervekben megtelepedni.
Korábbi vizsgálatok már rámutattak: olyan metabolitok, mint a laktát, a piruvát, a glutamin vagy a szerin, mind hozzájárulhatnak az áttétképzés egy-egy szakaszához. Mivel a mitokondriumok energiát termelnek, de közben metabolitokat is előállítanak, nem meglepő, hogy a mell-, vese- és hasnyálmirigyrák terjedését is összefüggésbe hozták működésükkel. A pontos molekuláris tényezők azonban eddig homályban maradtak.
A glutathion szerepének feltárása
Birsoy és csapata fehérjecímkéző módszert alkalmazott, amellyel elkülöníthették az eredeti daganatban maradt sejteket a tüdőben megtelepedőktől. Nicole DelGaudio doktorandusz és Hsi-wen Yeh posztdoktori kutató vezetésével elemezték, miként változik a mitokondriumok metabolit-összetétele, amikor a rákos sejtek új szövetekben kezdenek alkalmazkodni.
A több ezer metabolit közül a glutathion ugrott ki: a tüdőbe jutott áttéti sejtekben feltűnően magas szinten volt jelen. Ezt térbeli metabolomikai vizsgálatokkal is igazolták, amelyek közvetlenül kimutatták a glutathion eloszlását a tüdőszövetben.
A további elemzés a mitokondriális membránfehérjékre irányult, és egy kiemelkedő kulcsfontosságú tényezőt azonosítottak: az SLC25A39 transzportert, amely a glutathiont juttatja be a mitokondriumba. A kutatás kimutatta, hogy a glutathion és transzportere közötti kapcsolat létfontosságú az áttétképzéshez.
Nem antioxidánsként, hanem jelzőmolekulaként működik
A kutatók azt is felfedezték, hogy a mitokondriális glutathion nem antioxidáns funkciója révén segíti az áttétképzést, hanem az ATF4 transzkripciós faktort aktiválja, amely elősegíti a ráksejtek túlélését alacsony oxigénszintű környezetben. Ez különösen a daganat korai terjedési szakaszában döntő, amikor a sejteknek gyorsan alkalmazkodniuk kell az új szövetekhez.
Klinikai jelentőség és jövőbeli lehetőségek
A Birsoy-laboratórium korábbi munkái már azonosították az SLC25A39 transzportert mint a glutathion szállítóját, és kimutatták, hogy a fehérje érzékenyen szabályozza a mitokondriális glutathionszintet. A mostani eredmények tovább erősítik ennek jelentőségét: emlőrákos betegek tüdőáttétjeiben az SLC25A39 kifejeződése emelkedett volt, és a magas szint szoros összefüggést mutatott a kedvezőtlen túlélési eséllyel.
Ez felveti a lehetőséget, hogy a jövőben kis molekulájú gátlószerekkel blokkolják a glutathion transzportját, így megakadályozva az áttétek kialakulását. Az ilyen célzott terápia kevesebb mellékhatással járhat, mint a jelenlegi, szélesebb körű sejtfunkciókat támadó kezelések.
Pontosabb kép az anyagcseréről
Birsoy szerint a felfedezés rávilágít arra, hogy a sejtek anyagcseréjét szigorúbban, szervecskénként kell vizsgálni. „Nem elég azt nézni, hogy bizonyos metabolitszintek nőnek vagy csökkennek. Meg kell értenünk, hogyan hatnak a metabolitok az organellumokban, a sejten belüli pontos rekeszekben az emberi egészségre.”
