Szóvivőjének közlése szerint a nyelőcsőrákban szenvedő filmes szerda reggel halt meg New Yorkban, családja körében.
A New York-i születésű Demme azon ritka filmesek közé tartozott, akik saját útjukat járva lettek sikeresek Hollywoodban, szívesen forgatott tabudöntögető, ellentmondásos filmeket, amelyek szórakoztatóak, de a szereplők lelkének mélységeit tárják fel.
Néhány alacsony költségvetésű filmben való közreműködés után 1979-ben kérték fel egy Hitchcock-szerű mozi, Az utolsó ölelés rendezésére, Roy Scheiderrel a főszerepben. Egy évvel később fejezte be a megtörtént eseményeken alapuló Melvin és Howardot, melyben egy kétkezi munkás megmenti a motorbalesetet szenvedett milliárdos Howard Hughest, aki cserébe örökösévé teszi. A második világháború alatt a gyárakban dolgozó asszonyok előtt tisztelgett következő filmje, a Második műszak Goldie Hawnnal és Kurt Russellel a főszerepben.
Demme a zene területére is kirándult, megrendezte a Talkin Heads koncertfilmjét, majd néhány klipet Neil Young, Bruce Springsteen, a New Order és a Fine Young Cannibals számára.
A játékfilmekhez 1986-ban tért vissza, a Valami vadság legjobb rendezői ötleteit összegezte, a két évvel később forgatott Keresztanya című vígjáték Michelle Pfeiffer és Alec Baldwin főszereplésével hatalmas közönségsiker lett.
Pályafutása legnagyobb sikere 1991-ben az Oscar-esővel jutalmazott A bárányok hallgatnak című pszichothriller lett, Demme a rendezésért járó Oscar-díjat vehette át.
Sikersorozatát a rendező a Philadelphia – Az érinthetetlen című drámájával folytatta.
A film főhőse egy nagyvállalat tehetséges, homoszexuális ügyvédje, akit kirúgnak, miután megtámadja az AIDS, de ő a tárgyalóteremben bebizonyítja, hogy jogtalanul bocsátották el.
A film megalkotása Demme három rendíthetetlen meggyőződéséből táplálkozott: a rendező azt vallotta, hogy a bajban lévőkön segíteni öröm és nem kötelesség, hogy Amerika összes hibája ellenére a jóság mélyen az Újvilág szellemiségében gyökerezik, és végül hogy a bigottság nem a gonoszság, hanem a tudatlanság következménye.
Oprah Winfrey főszereplésével vitte filmre 1998-ban Toni Morrison Rabszolgalelkek című regényét, vegyes fogadtatással. A francia újhullám előtt tisztelgett a Charlie kettős élete, az Amerikai fogócska című hollywoodi klasszikus új feldolgozása. Következő filmje, A mandzsúriai jelölt az 1962-es politikai thriller új változata. 2008-ban a Rachel esküvőjével jelentkezett.
A dokumentumfilm Demme másik szerelme volt, e műfajban több filmet is forgatott a rockzenész Neil Youngról 2006-ban, 2009-ben és 2011-ben.
Jimmy Carterről 2007-ben készített filmet, amely az egykori amerikai elnök könyvét népszerűsítő turnét örökíti meg. Dübörög a szív című 2015-ös filmdrámáját Magyarországon is bemutatták, a Justin Timberlake énekesről forgatott, JT and the Tennessee Kids című tavalyi koncertfilmje volt az utolsó nagyobb munkája.
